Seit unzähligen Generationen streben wir danach, die Rätsel biochemischer Prozesse zu entschlüsseln. Während sich unsere Vorfahren auf Phänomene konzentrierten, die sie mit eigenen Augen sehen konnten, richtet sich unser Blick heute zunehmend auf die molekulare Ebene. Ständig entdecken wir neue Moleküle am Horizont der Wissenschaft, die wir in die bestehenden Schemata von Biochemie und Biologie einzuordnen versuchen. Ein solcher aufstrebender Star in diesem Universum der Moleküle ist das Nicotinamid Mononukleotid (NMN), ein Molekül, das in den letzten Jahren immer mehr in den Fokus der Forschung gerückt ist. Kommen Sie mit uns auf eine verständliche Entdeckungsreise in die Biochemie, bei der wir uns NMN näher ansehen, einen führenden Akteur im Reich des NAD.

Die Welt der Organismen ist von atemberaubender Komplexität, in der zahllose Prozesse in Sekundenbruchteilen ablaufen. All diese Vorgänge fußen auf einem elementaren Baustein: Energie. Organismen gewinnen Energie aus Nahrung, die in ihre grundlegenden Komponenten zerlegt und schlussendlich assimiliert wird. Ähnlich der Umwandlung von Sonnenwärme in Elektrizität müssen auch auf zellulärer Ebene Moleküle in eine nutzbare Energieform umgewandelt werden. Diese essenzielle Umwandlung erfolgt in den Mitochondrien, den Energiezentralen der Zelle. Dort produziert das Enzym ATP-Synthase das Adenosintriphosphat (ATP), einen universellen und sofort verfügbaren Energieträger in Zellen und somit im gesamten Organismus. Unterstützt wird die ATP-Synthase von NAD+, einem essenziellen Cofaktor. NMN dient als Vorstufe von NAD+ und spielt damit eine Schlüsselrolle in diesem energetischen Kreislauf.

Nicotinamid-Mononukleotid (NMN) ist ein essenzielles Zwischenprodukt im sogenannten Salvage Pathway, einem der Hauptwege zur Synthese von Nicotinamid-Adenin-Dinukleotid (NAD+). NAD+ ist ein essentielles Coenzym, das in nahezu allen zellulären Prozessen vorkommt, einschließlich des Energiestoffwechsels, der DNA-Reparatur und der Regulation des zirkadianen Rhythmus. Die NAD+-Konzentration nimmt jedoch mit dem Alter ab, was zu einem Verlust an zellulärer Funktion und einem erhöhten Risiko für altersbedingte Erkrankungen führen kann. Die Supplementierung mit NMN wird als eine vielversprechende Methode zur Erhöhung der NAD+-Spiegel im Körper untersucht.

Es gibt drei Hauptwege, über die NAD+ im Körper synthetisiert wird:

1. De Novo-Synthese aus der Aminosäure Tryptophan.
2. Preiss-Handler-Weg, der die Vorstufe Niacin (Vitamin B3) verwendet.
3. Salvage Pathway, der Nicotinamid (eine Form von Vitamin B3) recycelt.

NMN spielt eine zentrale Rolle im Salvage Pathway, der etwa 85–90 % des gesamten NAD+ im menschlichen Körper produziert. Dieser Recyclingweg wird so genannt, weil er das Nicotinamid, das bei der Umwandlung von NAD+ in NADH freigesetzt wird, zurückgewinnt und es erneut in NAD+ umwandelt.

Der Schlüsselmechanismus, durch den NMN den NAD+-Spiegel erhöht, ist seine Umwandlung in NAD+ durch das Enzym Nicotinamid-Mononukleotid-Adenylyltransferase (NMNAT). Dieser Prozess lässt sich in folgenden Schritten zusammenfassen:

1. Aufnahme von NMN in die Zellen: NMN kann über verschiedene Transportmechanismen in die Zellen aufgenommen werden. Ein kürzlich entdecktes Protein, Slc12a8, wurde als spezifischer NMN-Transporter identifiziert, der besonders in Darmzellen vorkommt. Dieser Transporter spielt eine entscheidende Rolle bei der schnellen Aufnahme von NMN, insbesondere bei älteren Organismen, deren NAD+-Spiegel bereits stark reduziert sind.
2. Umwandlung zu NAD+: Sobald NMN in der Zelle ist, wird es durch das Enzym NMNAT in NAD+ umgewandelt. NMNAT gibt es in mehreren Isoformen (NMNAT1, NMNAT2 und NMNAT3), die jeweils in unterschiedlichen Zellkompartimenten (wie Zellkern, Zytosol und Mitochondrien) aktiv sind. Diese Isoformen sind entscheidend, um sicherzustellen, dass die NAD+-Synthese in den verschiedenen zellulären Umgebungen stattfinden kann.
3. Rolle des NAD+ in zellulären Prozessen: Nach der Umwandlung zu NAD+ erfüllt das Coenzym eine Vielzahl von Funktionen. Eine der wichtigsten ist die Bereitstellung von Elektronen für Redox-Reaktionen in der mitochondrialen Atmungskette. Diese Prozesse sind entscheidend für die ATP-Produktion, die primäre Energiequelle der Zellen.

Ein weiterer Mechanismus, durch den NMN zur Erhöhung des NAD+-Spiegels beiträgt, ist die Aktivierung der sogenannten Sirtuine. Sirtuine sind NAD+-abhängige Enzyme, die verschiedene zelluläre Prozesse regulieren, darunter die Genexpression, DNA-Reparatur und den Stoffwechsel. Wenn NAD+ als Cofaktor für Sirtuine verwendet wird, wird es in Nicotinamid (NAM) umgewandelt. NMN spielt eine entscheidende Rolle bei der Rückführung von NAM in NAD+ über den Salvage Pathway. Durch diesen Recyclingprozess kann der NAD+-Pool aufrechterhalten werden.

Mit zunehmendem Alter nimmt die Kapazität des Körpers ab, NAD+ zu synthetisieren, was zu einem Rückgang der zellulären Energieproduktion und der Fähigkeit zur DNA-Reparatur führt. Dieser NAD+-Rückgang wird unter anderem durch die erhöhte Aktivität von CD38, einem NAD+-abbauenden Enzym, verursacht. Studien zeigen, dass die Supplementierung mit NMN den NAD+-Spiegel erhöhen und altersbedingte Funktionsverluste in Zellen und Geweben zumindest teilweise umkehren kann.